Mạc Đăng Dung sinh giờ Ngọ, ngày 23 tháng 11 năm Quý Mão (tức ngày 22 tháng 12 năm 1483) thời vua Lê Thánh Tông, người làng Cổ Trai, huyện Nghi Dương (nay là huyện Kiến Thụy, thành phố Hải Phòng). Theo Đại Việt sử ký toàn thư, Đại Việt thông sử: Cụ tổ 7 đời của Mạc Đăng Dung là Mạc Đĩnh Chi, Lưỡng quốc Trạng nguyên thời Trần, quê ở huyện Chí Linh, Hải Dương, làm quan đến chức Nhập nội Hành khiển Thượng thư môn hạ tả Bộc xạ kiêm Trung thư lệnh, Tri quân dân trọng sự, làm quan thanh liêm, tiếng tăm lừng lẫy cả nước. Mạc Đĩnh Chi sinh ra Mạc Dao làm quan Tư hình đại phu, Mạc Dao sinh bốn con là Mạc Địch, Mạc Thoan, Mạc Thúy, Mạc Viễn, người nào cũng có tài năng, sức lực. Nhà Minh xâm lược Đại Ngu, do bất đắc chí, tất cả đều hàng quân Minh, đem quân theo, dâng địa đồ, bắt được Hồ Hán Thương ở núi Cao Vọng, Nhà Minh đều cho làm quan, phong tước. Sau đó Mạc Thúy dẫn đầu đoàn bô lão Đại Ngu gặp quân Minh dâng sớ xin nhập Đại Ngu thành quận huyện của Trung Quốc. Mạc Thúy sinh ra Mạc Tung, dời đến huyện Thanh Hà, lúc ấy Lê Lợi đã đánh thắng quân Minh, nghiêm trị ngụy quan, Mạc Tung không dám ra làm quan, ẩn náu nơi thôn xóm. Mạc Tung sinh ra Mạc Bình, dời đến Nghi Dương, Mạc Bình sinh ra Mạc Hịch, ba đời này đều không hiển đạt. Mạc Hịch lấy người con gái họ Đặng trong làng, sinh ra con trưởng là Mạc Đăng Dung, hai con thứ tên Đốc và Quyết.[18][19]

Mạc Đăng Dung thời trẻ nhà nghèo, làm nghề đánh cá, lớn lên dưới thời vua Lê Uy Mục có tuyển võ sĩ, Đăng Dung dự thi môn đánh vật, trúng Đô lực sĩ xuất thân, được sung vào đội túc vệ, giữ việc cầm dù theo xe vua.[18]

Theo sách của Viện Sử học Việt Nam, họ đã dùng sách Công Dư tiệp ký, cuốn sách mang tính truyền kỳ không phải chính sử, để kết luận rằng Mạc Đăng Dung là cháu 7 đời của Mạc Đĩnh Chi mà Mạc Đĩnh Chi lại là cháu 5 đời của Trạng nguyên Mạc Hiển Tích thời Lý Nhân Tông (1086), tức là Mạc Đăng Dung là cháu 11 đời của Mạc Hiển Tích.[20] Gốc gác họ Mạc từ Cơ Chất Khiết - hậu huệ nhà Chu bên Trung Quốc. Sau khi nhà Chu mất, Cơ Chất Khiết làm quan cho nhà Hán, được ban họ Mạc và phong ở Trịnh ấp. Sau này con cháu di cư xuống phía nam rồi tới Đại Việt.[21]

Một tích khác, theo sử gia Việt Nam Trần Quốc Vượng, người làm trong Viện Sử học Việt Nam, theo sách đã dẫn, Mạc Đăng Dung là dòng dõi người tộc Đãn ở ven biển từ Phúc Kiến (Trung Quốc) trở xuống, đã Việt hóa ở phương Nam, gia phả thực của họ Mạc còn chôn trong mộ và họ Mạc là người Đãn man.[22][23] Mạc Đăng Dung nhận mình là con cháu Mạc Đĩnh Chi chỉ là "thấy người sang bắt quàng làm họ", những nghiên cứu của giáo sư Vượng còn nhiều ý kiến tranh cãi.[22]